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【盤點】小小工程菌在疾病治療領域的大效果

  • 人氣:2423次 來源:甲骨文生物醫藥 日期:2015-07-12

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細菌從很多方面影響著人體健康。首先是細菌可以和人體共存,例如在體表和腸道的菌群,數量巨大,種類繁多,而且有些還參與著人體的正常代謝活動,有些有益于人體,有些則會引起感染和炎癥。那些有益的菌群被稱為益生菌,很多的乳酸菌就屬于益生菌。盡管,在人們的印象中,細菌在很多情況下被認為是引起感染的危險物,然而大多數寄居人體的細菌都是無害的,甚至其中一些可以被人工改造成“智慧的”工程菌,成為治療不同類型疾病的小能手。隨著現代DNA操作技術的進步,人類可以通過改造細菌DNA,從而控制這些細菌來影響人體健康。很多細菌已經被改造來合成人類需要的分子,例如激素,干擾素以及抗體等。因此,細菌還可以被改造成為治療疾病的良藥。

我們整理翻譯了近年來,通過轉基因改造的工程菌在疾病治療領域的應用和嘗試,這些疾病包括炎性腸病、自身免疫性疾病、癌癥、代謝疾病、肥胖,以及細菌或者病毒感染帶來的疾病。還進一步討論了合成生物學對工程菌用于疾病治療的影響。

工程菌可用治療炎癥

在炎性腸病的患者中,腸道細胞在模式識別受體和促炎癥基因表達會有所改變。這些基因會引發腸道細胞非正常的免疫激活,進而導致慢性腸炎和氧化應激壓力增加。許多通過工程改造的細菌(大多數是乳酸菌LAB),通過轉基因技術轉入了抗炎癥細胞因子已經抗氧化酶等基因,能夠在腸道中合成這些細胞因子和酶,從而能夠減少腸道炎癥和氧化應激壓力的癥狀。現在至少有三種工程改造菌通過了臨床測試。其中一種Lactococcus lactis(乳酸菌),經過轉基因改造能夠合成hTFF1(一種短肽)來治療上皮損傷,這個工程菌可用于化療和放射性療法的癌癥患者,他們的口腔中會存在黏膜炎,并且通過了一期臨床。

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工程菌和自身免疫性疾病

在自身免疫病領域也有了很多利用改造工程菌作為治療方法的嘗試。通過改造的乳酸菌可以使其分泌一種特殊的多肽性抗原。這種類型的工程菌可以通過口服的方式進入體內,可以增強對食物來源的過敏源的耐受性,或者可以增強對醇溶蛋白抗原(脂瀉病相關)的耐受性。有趣的是,這種工程菌還能夠被用來治療1型糖尿病。這種類型的糖尿病是一種自身免疫病,因為自身免疫系統將胰腺β細胞識別為抗原病殺死了這些細胞,進而引起胰島素分泌不足。有些通過增加一種胰島素前體基因和免疫抑制因子基因的工程菌,能夠讓患糖尿病的小鼠擺脫糖尿病。

癌癥的工程菌治療嘗試

最早嘗試使用細菌治療癌癥的案例還是在19世紀末期。有很多研究都發現了,一些厭氧菌(如沙門氏菌、大腸桿菌等)能夠在腫瘤中長期存活,可能因為在腫瘤中,沒有巨噬細胞等免疫細胞來清除這些細菌,同時這些細菌的復制在腫瘤微環境中并沒有減弱。因此細菌可能是一種針對腫瘤的很好載體。在過去的十幾年中,特殊處理過的芽孢桿菌卡介苗被用來治療非肌層浸潤性膀胱癌,并且已經成為了標準化的治療方法。這些細菌可以促進人體自身的免疫系統來殺死癌細胞,其中的具體機制還不清晰。

同時,細菌還可以克服癌癥治療中的很多問題,例如很差的特異性、很低的穿透力,通過改造可以很好地適應腫瘤的微環境。目前,這些工程菌在腫瘤中殺死癌細胞的能力還很弱,很多不同的改造方法和策略都在進行嘗試以期達到良好的效果。一些嘗試包括,工程菌直接分泌毒素分子或者抗癌藥物前體等,還可以通過表達特定的小RNA來沉默掉癌細胞必須的基因。這些嘗試的一些通過了臨床測試并成為了標準治療方法,而其他嘗試則還停留在臨床甚至是動物實驗階段。

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代謝紊亂疾病的工程菌治療

腸道中存在著大量的菌群,這些菌群對人體的健康(營養吸收、代謝等)有著重大影響。有些時候非正常的腸道菌群會引起代謝紊亂。使用適當的工程菌可以減輕這些癥狀。以肥胖為例,實驗已經證明轉移肥胖人群的腸道菌群到小鼠會引起小鼠的肥胖。針對肥胖,近期,一種工程改造的大腸桿菌Nissle1917菌株可以表達擬南芥源的NAPE(一種脂類前體分子)。這種分子會在人體小腸表達,會引起減少進食和減少肥胖。通過飲用水進入小鼠體內的這種工程菌,可以讓小鼠體重變輕,而沒有其他的明顯影響。這些工程菌的嘗試也沒有臨床實驗,還僅僅停留在實驗室和動物模型上。

工程菌可抵抗病毒感染以及細菌性感染

這個領域至今已經有了大量的嘗試。策略可以是,分泌毒素,干擾病毒等與宿主細胞的吸附、結合,釋放中和病毒的抗體(或者抗細菌因子)。例如,一種鏈球菌的突變體菌株不能合成乳酸,但是可以分泌一種細菌素,能夠殺死幾乎所有其他類型的鏈球菌。將這細菌素基因轉入乳酸菌和大腸桿菌,能夠在體外殺死具有抗性的鏈球菌。再例如,詹氏乳桿菌(一種女性陰道的常規菌群)經過改造可以分泌抗HIV的cyanovirin-N蛋白。這種工程菌在恒河猴的試驗中,被證明可以減少63%的HIV感染。

還有一種趨勢是,將工程菌融入某些昆蟲攜帶的菌群中,這些昆蟲攜帶著某些病原菌,通過這種方式可以減少這些病原菌的感染。

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工程菌在干細胞重編程和基因組編輯的作用

現有的很多方法都可以有效地完成細胞的基因組編輯。例如比較成熟的TALENs,還有最近非常熱門的CRISPR/Cas9系統,這些方法還能夠減少在基因組非特異性DNA編輯。然而,從干細胞的重編程存在著很大風險,即便是這兩種成熟的方法也存在著一些問題。現有研究發現干細胞重編程只需要重編程因子的短暫介導就可以完成,因此如何短暫表達一些重編程因子可以比直接的基因改造更安全。通過工程菌可以達到短暫基因編輯的效果。

一種來自細菌的蛋白質分泌系統(T3SS)可以將蛋白質轉如被感染細胞的細胞質。利用這個系統,工程菌可以攜帶多肽的疫苗或者蛋白質進入宿主細胞。這種工程菌還可以攜帶轉錄因子進入細胞,這些因子能夠編輯宿主細胞的基因組,進而導致細胞的重新分化。一種綠膿桿菌的弱化株攜帶著T3SS系統能夠攜帶CRE重組酶進入小鼠的胚胎干細胞,引起細胞的重編程。而且這種工程菌還能攜帶TALENs系統進人的細胞進而完成基因編輯。現有的研究也僅僅是停留在實驗室和動物模型階段。

合成生物學賦予工程菌更好的治療效果

合成生物學旨在改造細菌,設計模塊化的表達系統來合成人們需要的物質或者分子。越來越多的科學家開始關注合成生物學,使得這個領域的發展會更加迅速。模塊化的設計思路,加上流程化標準化的實驗方法,使得改造細菌合成我們需要的物質變得相對容易很多。合成生物學的發展會讓細菌聽命于我們,合成我們所需的物質,甚至能夠操控合成分子的量和時間。這種精準的操控,使得工程菌作為標準治療方法的道路會越來越近。

理想化的工程菌治療法要能夠對抗生素敏感、細菌攜帶的DNA不會自由轉移。對抗生素敏感就可以通過抗生素終止工程菌治療。工程菌攜帶的DNA不可自由轉移是為了避免這些DNA向其他類型的細菌轉移,進而導致周圍環境的微生物也會攜帶人工DNA,這會帶來不可預料的影響。隨著合成生物學的深入,這些問題都需要得到很好的探討和解決。

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總結

人工改造工程菌作為一種有效的分子投遞系統,可以很好的將我們需要的藥物分子或者蛋白質投遞到需要的地方。這就賦予了這種工程菌更多的發展空間。針對不同疾病,我們可以發展不同的工程菌治療方案,例如合成免疫調控蛋白,趨化性感應系統,以及蛋白質投遞系統等等。

早期人類作為自然的捕獵者,他們采摘果實,捕獵動物,馴化動物,栽培作物。現代人類同樣也是自然的捕獵者,他們可以利用萬千世界形形色色的生物。現代科技賦予了現代人了解微生物的能力,通過了解環境中的細菌,馴化它們,改造它們,使它們成為安全的疾病治療方法和人體健康的監控器。現有的研究已經證明了這些小小的工程菌,有著很好的效果,而且未來的工程菌,在疾病治療領域還會有無限可能。(生物谷Bioon.com)


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