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瘦素和瘦素受體發現的傳奇故事 精選

  • 人氣:2426次 來源:甲骨文生物醫藥 日期:2015-05-20

                                         

說到脂肪,大家首先會想到一個做夢都想扔掉的、裝滿了肥肉的大口袋子。但身體里脂肪遠不僅是簡單裝滿能量的贅肉而已。它對我們身體、生活很多方面都產生了深刻影響。我們生活中可能產生的許多問題,從為什么胖子不耐餓,減肥為什么總是難以成功,心寬體胖有沒有道理,都可以從脂肪這里找到解釋。揭示上面這些問題的旅程,始于半個世紀前,一個平凡而傳奇的科學家和連體動物的實驗。

一、科曼的“連體老鼠”試驗

1969年,美國緬因州杰克遜實驗室,一個中年人正在忙活著手里兩只胖乎乎的小黑老鼠。幾周前,阿姆斯特朗登上月球,那句注定名垂千古的“個人一小步,人類一大步”,讓萬千地球人熱淚盈眶。那是個充滿奇跡的時代,科學技術的力量似乎從來未曾如此無堅不摧。

中年人名叫道格·科曼,加拿大電氣修理工的兒子。科曼1958年從美國威斯康星大學博士畢業后,正在杰克遜實驗室做臨時工。杰克遜實驗室以小鼠遺傳資源聞名于世,從1929年建立就致力于發展標準化小鼠遺傳學模型。科曼入職前后,杰克遜實驗室偶然發現兩種體型異常肥碩黑色小老鼠,起名叫ob(肥胖,obesity)和db(糖尿病,diabetes)。兩種小鼠體重可長到普通老鼠的三倍,有著極其肥大的脂肪儲備,像人類肥胖癥患者一樣有短命、高血糖等問題。杰克遜實驗室已通過遺傳學手段確定了兩種小鼠是由分別位于6號和4號染色體的兩個基因突變導致。

50年前的主流科學家認為,肥胖是一種和大腦功能有關的,涉及到食欲控制的疾病。嚴謹科學實驗證明,大腦某些特定區域(如下丘腦內的攝食中樞)專門負責控制飯量。科學家認為,脂肪組織的功能是身體儲存和堆積過剩能量的。似乎肥胖的研究毫無必要,但是科曼就是想研究研究肥胖的道理。

科曼正在做“連體老鼠”的實驗,這種實驗技術是著名氣體生物學鼻祖Paul Bert發明的,是把兩只小老鼠從肩膀到盆腔之間的皮膚連在一起,讓兩者的血液循環自然聯通,人為制造出類似于連體嬰兒的現象。連體老鼠的手術不易做,即便成功,也需幾周耐心照顧和喂養,傷口愈合后才能進行真正的實驗。科曼也花了相當一段時間,才從同事那里學來了這門手藝。要知道,對一個習慣擺弄瓶瓶罐罐的生物化學家來說,這手藝可真不容易學。科曼準備要做的,是把一只肥胖的db小老鼠,和一只體型正常的普通小老鼠,做成連體。

肥胖正常連體實驗是為回答這樣一個問題,obdb小鼠所以肥胖,是不是他們血液中缺少抑制肥胖的物質。如果是抑制肥胖的物質,那么這種物質應該能抑制食欲,所以缺乏它小鼠就會拼命進食吃成胖子。這種物質也可能能加速能量消耗,缺乏它小鼠就會整日懶洋洋躺著養膘。無論如何,如果這個物質存在,把正常小鼠血液通到肥胖小鼠體內,也許就可以為ob或者db小鼠減肥了?

二、成功實驗的反常結果帶來天才假說

手術成功了,接下來就看小鼠們術后的表現了。接下來幾個月,科曼先生很郁悶。手術每次都做得漂亮,術后恢復情況也不錯,db小鼠看起來沒變化,還是沒完沒了的吃。可是的可是,連體的健康小鼠看起來始終沒有從手術中復原,一直病怏怏,食欲特別不好。盡管科曼悉心照料,健康小鼠還是接二連三的在術后一兩月內死去,死時骨瘦如柴,慘不忍睹。排除了自己手術過程的一切出錯可能,科曼有點茫然不知所措。直到這年冬季某天,科曼的靈感來了。科曼不是那種天才科學家,這次意外的發現成就了他,重要的貢獻似乎也就這一次。不過,也許天才就是這樣,只是在某個特定時間獲得了奇思妙想的普通人。

看來是假說錯了,db小鼠血液內根本不缺什么抑制食欲,控制肥胖的物質,否則和正常小鼠相連會讓它減肥,關鍵的問題是正好相反,反而可能是db小鼠血液內有抑制食欲的物質,這種物質讓正常動物拒絕進食,甚至選擇餓死。

既然db小鼠能夠產生這種抑制食欲的東西,為什么db小老鼠自身卻喜歡進食和肥胖?本來設想是db小鼠不能產生這種抑制食欲的東西啊。會不會是db小老鼠缺乏感受到這種抑制食欲的東西的能力?

更進一步,會不會和之前的想法恰恰相反,因自身感受能力缺乏,使得這種抑制食欲的東西在db小鼠體內含量特別特別高?這樣就可解釋,當db與正常小鼠相連后,這種食欲抑制物質能進入正常小鼠體內,導致后者嚴重厭食。

科曼提出一個不錯的假設:動物血液里存在一種能夠有效抑制食欲的物質,db小鼠缺乏感受這種物質的能力,導致暴飲暴食和嚴重的肥胖。科曼還猜測,也許下丘腦具備感受這種物質的能力,這也可以解釋為什么切除下丘腦的部分腦區會帶來暴飲暴食的類似癥狀。

總之新假說是“db胖老鼠可能缺乏對一種食欲抑制因子的感受能力,導致毫無節制的暴飲暴食。”該假說意味著,正常老鼠體內應該存在一種物質,這種物質能夠抑制食欲,從而將從食物中攝取的能量控制在合理的范圍內。鑒于小鼠和人類在諸多方面的相似性,這個假說“稍微”推廣到人類中的可能性是很大的。人體如果存在抑制食欲、控制體型的物質,是讓許多人渴望了解的秘密。

三、好的科學實驗往往充滿意外

開始科曼的連體動物是用db和正常,按照他的假說,obdb都是肥胖動物,那么用ob和正常連體,結果應該類似。

但是,實驗結果再次發生意外。ob胖鼠和正常鼠連體后,ob胖鼠竟然逐漸減肥瘦身了!ob胖鼠食欲逐漸下降,甚至降低到正常鼠水平。高血糖、高脂肪等問題也慢慢消失。同時,連體的正常老鼠沒有受到任何影響。dbob老鼠都很胖,胖的程度相差無幾。為什么實驗結果會出現如此大的出入?db正常連體實驗中,正常老鼠食欲下降,db老鼠肥胖依舊。ob正常連體實驗中,正常老鼠一切正常,ob老鼠被減肥。

如果說科曼提出的第一個假說是靈光一現。那么ob正常連體出現的相反結果,則是上天賜給科曼的一個完美解答肥胖奧秘的絕佳機會。

db正常連體實驗的結果是這樣的,正常老鼠食欲下降,db老鼠肥胖依舊。這個發現暗示,正常老鼠體內可能存在一種抑制食欲的物質,db老鼠缺乏感知這種物質的能力,導致這種物質在db老鼠體內代償性升高。將兩者血液連通后,大量食欲抑制物質通過血液循環從從db老鼠進入正常老鼠體內,導致正常老鼠食欲全無。

按照這個思維方式,如何解釋在ob-正常老鼠的連體實驗中,正常老鼠一切正常,ob老鼠開始減肥。這不就是剛開始科曼考慮到的假說嗎,只不過這個假說在ob老鼠符合,在db老鼠不符合而已。

兩組連體動物實驗說明一個問題:在正常動物體內存在一種能控制食欲的激素,ob老鼠缺乏一種控制食欲的激素,db動物體內缺乏這種感受激素的受體,但是這種激素大量分泌,于是產生了上述奇怪的現象。按照當時的實驗基礎和科曼所在實驗室的能力,對這種實驗結果的分析就好像是禿子頭上的虱子。對后續實驗的設計,也是必然的考慮。因為如果兩種動物存在這種奇怪的現象, ob是缺乏激素,db缺乏受體或感受能力,體內存在大量激素,那么把這兩種動物連體,顯然會產生預期讓ob過度消瘦的效果。

我更加相信上述故事屬于演義,作為科學家的科曼,不會遲鈍到先進行db連體實驗,發現意外現象,苦思冥想,找到解釋的方案,然后換用ob連體驗證假說。因為兩種動物都是肥胖動物,最大的可能性是科曼同時開展兩種連體動物實驗,然后把上述結果一起分析,獲得這種合理的結論。激素和受體的概念早就是生物學常識,換血實驗也是當時的經典研究模式,科曼只是把這種概念用到肥胖的研究上,意外發現了調節脂肪代謝的重要激素而已。

如果結果符合預期,ob老鼠會瘦下去,而且會瘦的非常厲害。db老鼠,會毫無反應的繼續胖下去,甚至會越來越胖,因為它不能從ob老鼠那里得到對這種食欲抑制因子的感受能力。在接下來的實驗中,科曼完美驗證了這一假說。

四、美好的結局

在未來的十幾年時間里,科曼利用各種生物化學的方法,試圖發現這種假想中的食欲抑制因子,但是從未獲得成功,1993年,62歲的科曼先生帶著這種遺憾,從杰克遜實驗室退休。

科曼退休兩年后的1995年,洛克菲勒大學杰弗瑞·弗里德曼和等利用現代遺傳學手段,經過8年探索終于找到科曼先生預言的這個能夠抑制食欲和控制體型的蛋白質因子,并命名為瘦素。正如科曼的假說,ob老鼠在瘦素基因中存在遺傳突變,失去了產生瘦素的能力,也失去控制食欲和體重的能力。也正如科曼的連體實驗所揭示的,瘦素存在于血液中,通過循環系統進入身體各個組織。

隨后幾年,科曼預測的db老鼠中缺乏感知能力的假說也得到證實。千禧年制藥科學家利用表達性克隆技術找到瘦素受體。弗里德曼實驗室隨后很快證明,db老鼠的瘦素受體基因突變喪失功能。瘦素受體蛋白集中分布在動物的下丘腦。


弗里德曼和科曼(右)教授

科曼先生于20144月因惡性皮膚癌去世,享年82歲。在瘦素分子被發現后,科曼譽享全球,成為活著的傳奇。有人遺憾科曼如果能再長壽幾年,將幾乎肯定會拿到諾貝爾獎。

本文參考王立銘(微信公眾號:Neg_Entropy)“關于脂肪的那些事兒”系列文章。按照我的理解和風格改寫。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4OTQxODE3MQ==&mid=206289711&idx=3&sn=fc3a48f510f956e03071b057be63ab33#rd



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